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药理学第四十九章 第二节 常用的抗肿瘤药物

时间:2010-02-05 16:33来源:药学职称考试 作者:lengke 点击:
  

    一、影响核酸生物合成的药物

又称抗代谢药,是模拟正常代谢物质,如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物,与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用,从而干扰核酸,尤其是DNA的生物合成,阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物,主要作用于S期。

    5-氟尿嘧啶

    5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil,5-FU),是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物,是抗嘧啶药。

    「药理作用」在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)而抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸(dTMP),从而影响DNA的合成。另外,5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷(5-FUR)后,也能掺入RNa 中干扰蛋白质合成,故对其他各期细胞也有作用。

    「体内过程」口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液,肿瘤组织中的浓度较高,易进入脑脊液内。由肝代谢灭活,变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。

    「不良反应」主要为胃肠道反应,重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。

    「临床应用」对多种肿瘤有效,特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。


图49-4 几种药物阻断DNA合成的作用环节

MTX=甲氨蝶呤;6-MP=6-颈嘌呤;5-FU=5-氟尿嘧啶;
HU=羟基脲;6-TG=6-硫鸟嘌呤;Ara-C=阿糖胞苷

    6-颈基嘌呤

    6-颈嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物,为抗嘌呤药。

    「药理作用」在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸,它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成,对S期细胞及他期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性,因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。

    「体内过程」口服吸收良好。分布到各组织,部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸(6-thiouric acid)与原形物一起由尿排泄。静脉注射的t1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP变为硫尿酸,故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性,合用时应注意减量。

    「不良反应」多见胃肠道反应和骨髓抑制;少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。

「临床应用」对儿童急性淋巴性白血病疗效好,因起效慢,多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。

    甲氨蝶呤

    甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)又名氨甲蝶呤,(amethopterin),化学结构与叶酸相似,是抗叶酸药。

    「药理作用」甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用,使5,10-甲撑四氢叶酸不足,脱氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,影响DNA合成(图49-4);MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成,因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4携带的一碳基团(如-CHO-,=C-)所供给,故能干扰RNA和蛋白质的合成。

    「体内过程」口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值,3~7小时后已不能测到。与血浆蛋白质结合率为50%;t1/2约2小时。由尿中排出的原形约50%;少量通过胆道从粪排出。MTX不易透过血脑屏障。

    「不良反应」较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害,如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。

    「临床应用」用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTx 治疗中的毒性反应,现主张先用很大剂量MTX(3~5~25g/m2),以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂,以保护骨髓正常细胞,对成骨肉瘤等有良效。

    近年发现癌细胞可对MTX产生耐药性,主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致,也与MTX进入细胞减少等有关。

    阿糖胞苷

    「药理作用」阿糖胞苷(cytarabine,AraC)在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷,进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成;也可掺入DNA中干扰其复制,使细胞死亡。S期细胞对之最敏感,属周期特异性药物。

    「体内过程」因不稳定,口服易破坏。静脉注射(5~10mg/kg)20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷,迅速由尿排出。

    「不良反应」对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响,出现转氨酶升高。

    「临床应用」治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。

    羟基脲

    H2N-CO-NHOH

    「药理作用」羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)能抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。口服吸收很快,1小时血药浓度达峰值,6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。

    「不良反应」主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎,孕妇忌用,肾功能不良者慎用。

    「临床应用」对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期,故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。

表49-1 其他常用抗代谢药
 

药名  作用特点  不良反应 
替加氟(tegafur;呋喃氟尿嘧啶,ftorafur,FT-207)  为5-FU的衍生物,在肝内活化为氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等  与5-FU相似,较轻 
安西他滨(ancitabin;环胞苷,cyclocytidine,cyclo-C)  为Ara-C脱水衍生物,在体内逐渐水解放出Ara-C而显效。抗瘤谱广。t1/2较长。用于急性白血病、恶性淋巴瘤等。  骨髓抑制,较轻;可有体位性低血压,腮腺痛及流涎 
6-硫鸟嘌呤(tioguanine,6-thioguanine,6-TG)  与6-MP相似。主要用于急性白血病。与Ara-C联合应用对缓解急性粒细胞或单核白血病疗效较好。  骨髓抑制和胃肠道反应,较6-MP轻。 
溶癌呤(tisupurine,AT-1438)  为6-MP的磺酸钠盐,易溶于水,在体内分解为6-MP而显效。作用快,不易通过血脑屏障。用于急性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好  骨髓抑制,胃肠道反应。 

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